近日，國家葯監局藥品審評中心（CDE）發佈了《單臂臨床試驗用於支持抗腫瘤葯上市申請的適用性技術指導原則（徵求意見稿）》（以下簡稱《技術指導原則》）。CDE指出，《技術指導原則》旨在闡明當前對單臂試驗用於支持抗腫瘤葯上市申請的適用性的科學認識，以期指導企業在完成早期研究后，更好地評估是否適合開展單臂試驗作為關鍵臨床研究用以支持後續的上市申請。CDE強調，指導原則中所討論的「單臂臨床試驗」，均指支持藥物上市申請的關鍵性單臂臨床試驗。
對於本次CDE新政的意義，ClinChoice昆翎聯合創始人兼首席戰略官、俄羅斯工程院外籍院士張丹在接受21世紀經濟報導記者採訪時指出，單臂臨床試驗本身對業界做某些產品的開發非常重要，這次《技術指導原則》中明確提出，對於嚴重的致死性疾病以及包括罕見病在內的目前沒有標準治療的疾病，進行隨機雙盲對照不可能，要麼是找不到充足的病例，要麼在倫理道德上不被允許，這些治療領域的相關產品可以考慮單臂臨床試驗，並且對此提出了相關的條件，如能夠做薈萃分析等。無論如何，此次《技術指導原則》對加速某些創新產品的上市，給出了非常重要的路徑。
「此次，《技術指導原則》對於目前包括罕見病為代表的確實無葯可治的疾病治療藥物而言具有重要意義，為此類產品加速上市提供了通道，由此也鼓勵業界向這些疾病領域進行傾斜性投資。這也是由於單臂臨床試驗本身需要的臨床投入大幅度減少，而一旦產品批准上市的速度大幅度加快，也就節約了研發成本，增加了產生收入的速度，對鼓勵更多企業向這些領域進行投資具有重要意義。」張丹說。
規範單臂臨床試驗勢在必行
單臂試驗（single arm trial，SAT）是指設計為開放，不設立平行對照組的一種臨床試驗。在抗腫瘤新葯研發中，單臂試驗最初常用於傳統的細胞毒類抗腫瘤新葯早期探索性階段，通常採用最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）作為試驗葯的劑量選擇依據，利用單臂試驗對研究人群和聯合給藥方案的有效性進行早期探索，最終通過隨機對照試驗（randomized controlled trial RCT）來確證和評價新葯的獲益風險比。
然而，對於絕大多數罹患晚期惡性腫瘤的患者來說，在缺乏有效治療手段的情況下，生存期較短，可能沒有時間等待需要大樣本隨機對照確證性臨床試驗結果數據支持上市的新葯，急需儘早獲得可能有效的新治療機會。因此，在抗腫瘤治療領域，為了推動新葯及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，從上世紀九十年代初，一些國家的藥品監管部門就開始採用依據SAT十分顯著的有效性結果而予以附條件批准藥物上市的監管決策模式。
SAT的研發策略顯著地縮短了新葯的上市時間，特別是近年來，隨著醫學基礎研究的深入和製藥科學技術的發展，許多新葯在臨床研究早期階段就顯現出非常突出的有效性數據，因此，越來越多的研發企業希望採用SAT支持抗腫瘤藥物的上市申請。
近日，在抗腫瘤藥物相關指導原則培訓會上，國家葯監局葯審中心主任孔繁圃在會上指出，2021年首次批准上市及增加適應症的抗腫瘤藥物總數達76個，其中國產產品40個，進口產品36個，國產產品首次超過進口產品，其中不乏雙特異性抗體、ADC藥物等產品。
為滿足臨床急需和兒童群體對新葯好葯的迫切訴求，葯審中心自2020年起以技術指導原則為發力點，以突破性治療、優先審評等四個加快審評的快速通道為抓手，在溝通、受理、審評等環節多措並舉，主動服務企業提高註冊審批質量和效率。特別是加強溝通交流，包含抗腫瘤藥物研發在內，葯審中心2021年共完成Pre-IND溝通1296件，臨床試驗過程中溝通544件，pre-NDA溝通436件，幫助申請人加快研發進度，少走彎路。
孔繁圃強調，葯審中心下一階段將重點加強政產學研用深度融合，鼓勵抗腫瘤藥物研發目標由藥物轉換到患者，通過有價值的創新，轉變研發策略，推動實現我國新葯研發的共同進步，不斷提高抗腫瘤藥物的安全性、有效性、可及性。
和鉑醫藥創始人、董事長兼首席執行官王勁松博士近日在接受21世紀經濟報導記者採訪時表示，臨床試驗設計是與疾病領域、疾病適應症、產品的創新程度、臨床需求價值等諸多因素相關聯。至於臨床試驗只是進行臨床研發中的一個手段，最終的立足點是需要解決患者的需求，各個監管機構會綜合考量多個因素，推動創新產品加速上市。
「隨著我們在不同的創新性臨床試驗方案上獲得了更多的經驗積累，這些創新性臨床試驗方案解決了臨床需求，我們也看到國家葯監局已做了非常多的創新，能夠使一些確實有實用價值的創新藥物儘快滿足患者的臨床需求。」王勁松說。
臨床經驗與速度需「並駕齊驅」
SAT不設立平行對照，而是採用外部對照，如歷史對照，即採用他人的或過去的研究結果，與試驗組進行對照比較。由於歷史對照數據來自不同時期的不同研究，在未設立平行對照的情況下，SAT在評價時會引入偏倚因素，這導致採用SAT結果作為獲益風險評估依據時，存在多種不確定性，包括人群差異、評估者/評估方法的差異、緩解率與生存獲益之間相關性的不確定、臨床試驗中其他因素的干擾等。
如此，也有業內觀點認為，單臂臨床試驗不設對照組，而國際權威的臨床試驗要求設置雙盲試驗，而此次《技術指導原則》的設置也是為了規範之前有些葯企鑽漏洞用單臂試驗做腫瘤葯的現狀。
對此，張丹提出了不同的看法。他認為，美國也發佈過單臂臨床試驗指南，而且也會有條件允許相應的藥物上市。中國此次《技術指導原則》也參考了美國指南的相關意見，因此，認為單臂試驗是偷奸耍滑的觀點是錯誤的。不過，這也要求葯企必須嚴格按照單臂臨床試驗的《技術指導原則》設計，並且為了避免所謂偷奸耍滑現象的出現，此次《技術指導原則》的發佈，也明確了不是所有的疾病、所有的適應症、所有藥物研發都可以進行單臂臨床試驗。
「此次國家的指南明確給出了什麼時候才能用單臂臨床試驗，而且很重要的一條，無論是在中國還是美國做臨床試驗，只要是為了註冊目的，臨床試驗設計必須經過葯監局事先批准，否則白做。」張丹說。
至於全球單臂臨床試驗的設置對於葯企出海是否可行？張丹進一步指出，當然有用。由於單臂臨床試驗不僅僅中國有，美國、歐盟都有，也就說，中國《設計指導原則》的出台可以更好的使得中國葯企的臨床試驗與國際更接軌。任何臨床數據如果可以達到ICH的標準，就可以用於支持這個產品赴美報批走向國際。此外，單臂也可以進行國際多中心臨床試驗，所以，中國創新葯企要想「出海」成功除了要滿足單臂臨床試驗的相關原則之外，還要滿足其他指南才行，例如，美國FDA就提出，要滿足17國多中心臨床試驗指南等。
其實，葯企國際化要闖過的第一關，便是全球多中心臨床試驗。 有業內專家曾表示：如何通過試驗設計，把臨床前的一個好品種成功轉化到臨床試驗上去，進而開發出來，是整個中國創新葯的一個痛點。目前，僅有百濟神州等個別國內葯企開展了多項國際多中心臨床研究，且其臨床研究團隊規模達近千人（美國300+人），主要由自建團隊負責跨國臨床研究項目。 目的是為了提升國內外臨床研究團隊協作能力，同時豐富團隊成員執掌跨國研究的經驗，提高試驗管理水平和熟悉國外法規要求等。
而中國大部分創新葯企面臨的普遍狀況是，在研發策略上的經驗尚有欠缺，Global CRO公司整個體系也沒有很多對接我國本土企業的經驗，兩者都在不斷提高和優化過程中。
「出海」是場時間爭奪賽，「速度」是非常關鍵的要素之一。在藥效相差不大的前提下，全球首個上市的藥物能爭得64%的市場佔有率，其次為25%。第三名之後的入場者，能分到的全球市場微乎其微，除非取得突破性的明顯優勢。
「所以單臂臨床試驗所做的臨床數據既可以用在支持產品走向世界的安全性資料庫，也可以用在支持有效性的判斷。當然，前提條件都是要滿足ICH的系列標準，特別是E系列的標準，就是臨床試驗指南。進行單臂臨床試驗之前都要做動物毒理，要滿足S系列的標準，在生產方面要滿足Q系列標準，就是安全性的編碼，而在IT系統等要滿足M系列的標準等。只有在滿足這些標準之後，單臂臨床試驗的數據才可以用來支持產品走向世界。」張丹強調。
（作者：季媛媛 編輯：徐旭）
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